NUOVO TRATTAMENTO DELLA ANORESSIA DI CANCRO CON LEVODOPA

MIGILORAMENTO DELLA ANORESSIA ( PERDITA DI APPETITO PER I ALLIMENTI ) DELLA ASTENIA ( DEBOLEZZA O STANCHEZZA ) E DELLA QUALITA DE VITA, CON LA SOMMNINISTRAZIONE DI LEVODOPA.
NUOVO ED EFFICACE DEL TRATTAMENTO A BASSO COSTO.

Levodopa o L-dopa, la droga che si trova nelle farmacie con i nomi di Sinemet, carbidopa / levodopa, Madopar, levodopa / Benserazida; è un farmaco chiave per il trattamento della malattia di Parkinson, che è stato usato per più di 30 anni, e quindi la sua efficacia e la conferma dei suoi pochi effetti collaterali. La L-dopa è il precursore metaboliche del neurotrasmettitore dopamina, il che significa che atti crescendo i livelli di dopamina nel cervello. Il deficit di dopamina nel cervello è quello che provoca la malattia di Parkinson; quando viene somministrata la L-dopa sono aumentati i livelli di dopamina, lo quale allevia i sintomi della malattia.

Con il trattamento dei sintomi del Parkinson in un paziente con tumore avanzato, abbiamo scoperto che oltre a migliorare i sintomi del morbo di Parkinson, come era previsto, la L-dopa restaurò l'appetito per il cibo e la stanchezza scomparsé, in modo che da stare 24 ore al giorno in letto, e prendendo solo solo alimenti liquidi o schiacciate, tornò alla normalità entro le due settimane dall'inizio del trattamento, come in prima fase di malattia (1). Questo lo abbiamo potuto confermare con l'osservazione di altri 14 pazienti affetti da tumore che hanno sofferto di anoressia e astenia, migliorando l’anoressia in tutti, e l’ astenia nella maggior parte (2).

Cercando informazione scientifica, abbiamo trovato numerosi studi in ratti di laboratorio che hanno dimostrato un aumento di appetito e la sopravvivenza o incluso di regressione dei tumori, al dare L-dopa. (3,4,5,6,7,8 , 9,10,11,12 e 13).

Il miglioramento di anoressia, della debolezza e del stato di animo fornono una migliore qualità della vita. Con l'aumento della ingesta, aumentano anche le difese del corpo e questo diventa più resistente alle infezioni, sono meglio tollerati i trattamenti come la chemioterapia, la radioterapia e gli interventi chirurgici, migliorando la possibilità di guarigione o una sopravvivenza più longa e confortevole (14). Migliorando l’anoressia anche si aiuta a prevenire la cachessia (grave perdita di peso, grasso e massa muscolare), che provoca la morte nel circa 20% di questi pazienti (15).
Inoltre, in un recente studio si ha dimostrato che la L-dopa prevede sollievo del dolore provocato da metastasi ossee del tumore al seno nelle donne, e ne riduce le dimensioni delle metastasi ossee, e questo è stato confermato con X-ray e ossa scansioni (16).

La dose utilizzata è ½ compressa di Sinemet 25/250 o ½ compressa di Madopar del 200/50 tre volte al giorno e se in 7 giorni, non ha migliorato si aumenta a 1 compressa 3 volte al giorno. Il trattamento può essere fatto indefinito.

L'unico effetto collaterale che abbiamo osservato in pochissimi pazienti fossero nausea o vomiti che scomparsano con la somministrazione di domperidone (Motilium in farmacie) o metoclopramide (Primperan in farmacie), un cucchiaio di 15ml. or 1 compressa mezza ora prima di prendere Sinemet o Madopar, il quale consenti un ulteriore trattamento con L-dopa.

Poi ci spiegano le nostre esperienze.

In primo luogo dobbiamo spiegare la remissione di anoressia e astenia dopo la somministrazione di L-DOPA in un paziente che soffriva di cancro alla vescica urinaria, esperienza che è stata pubblicata in una lettera alla redazione (1) in Medicina Palliativa, gennaio 1999, n. 1, tomo 13.

"Si tratta di un paziente di sesso maschile 71 anni che ha presentato con macroematuria , anoressia, astenia e moderata disfagia. È stato diagnosticato un carcinoma infiltrante della vescica urinaria (fase III B). Tumori è stato gestito con una parziale resezione transuretrale, successivamente ricevé chemioterapia. Si effettuó analisi, TAC addominale, scansione al ossi e raggi X, non rilevandosi metastasi. Si practicò una seconda resezione transuretrale del tumore 7 mesi dopo la diagnosi. Durante i primi due mesi dopo la seconda resezione, la sua performance status è stata deteriorata progressivamente, raggiungendo il livello IV della scala ECOG. L’anoressia è anche in aumento, riportando a ridurre la ingesta a 200 cal / giorno. Aumentò anche la disfagia (poteva solo prendere di pappe e di liquidi), con il senso del gusto alterato. Il paziente aveva perso il 18% del suo peso al momento della diagnosi. Inoltre ha dimostrato tremori e rigidità della sua mano destra, sintomi che si collegarano con una concomitante malattia di Parkinson. Per alleviare questi sintomi, soprattutto la disfagia fu trattato con L-Dopa in combinazione con carbidopa (Sinemet) alla dose di 375 mg / die.

Durante le prime due settimane di trattamento il paziente mostrò una graduale riduzione del tremore e la rigidità della sua mano, e la sua disfagia miglioró fino il grado di potere mangiare cibi solidi. Inaspettatamente anche migliorò le loro appetito e aumentò la ingesta raggiungendo fino alle 1200 cal / giorno. La sua performance status miglioró anche al grado III della scala ECOG. Al primo mese di trattamento arrivò la ingesta alle 1800 cal / giorno e ricuperò il senso dil gusto. C'è stato anche un chiaro remissione della fatica, con un miglioramento della performance status fino il grado I. Dopo due mesi di trattamento il suo peso aumentò di circa il 5% ed fu mantenuto per 4 mesi. A 5 mesi di iniziare il trattamento ebbe una graduale ricaduta, i sintomi precedenti riapparirono. A causa di questo la dose di L-Dopa fu aumentata gradualmente fino a 1000 mg / die per 2 settimane. In questa occasione non ebbe alcuno miglioramento nei loro sintomi, e la dose fu ridotta a 750 mg / die. Allo stesso tempo fu prescritta pergolide (Lilly Pharken) aumentanadosi la dose di 0,75 mg / die a 1,5 mg / giorno per 2 settimane. Questo aumento della dose portò in una remissione dei sintomi, il mantenimento della remissione fu fino alla sua morte 3 mesi più tardi da insufficienza renale acuta. Nel corso degli ultimi 3 mesi di vita, non c’e potuto valutare il peso a causa di grave linfo-edema di gambe.

Durante il trattamento con L-dopa il paziente non ricevó altri farmaci che potrebbe migliorare la ingesta. Come nella malattia di Parkinson non è anoressia (disfagia solo in fase avanzata), consideriamo che il miglioramento fu dovuto a L-dopa. Ovviamente, la diagnosi di Parkinson, fu sbagliata. Questa confusione crediamo dovuta a che il paziente era il mio padre, in modo che la resistenza ad accettare la realtà, fu confondere una lunga e progresiva anoressia, con la disfagia anche progressiva presente nei pazienti con Parkinson terminale.

Fossero testati prima della L-Dopa altri stimolanti dal appetito, come carnitina, senza nessuno risultato. Davanti il spettacolare miglioramento della anoressia in questo paziente, provammo in altri pazienti affetti da cancro che avevano anoressia, osservazione che pubblicammo in una lettera (2) alle Medicine Palliative 2002, 16, 548 e che trascriviamo qui di seguito:

"Anoressia e astenia sono sintomi normalmente associati con il cancro. Esistono prove fornite da studi fatti su animali che suggeriscono che la dopamina può essere importante nella regolazione del appetito. Questo è stato supportato da una osservazione clinica in un paziente con carcinoma della vescica trattato con L-dopa, precursore metaboliche della dopamina, per una possibile malattia di Parkinson.

La metodologia seguita in questo studio preliminare è stato il risultato del limitato numero di pazienti affetti da tumore che può essere visitati da un medico di famiglia. Durante un periodo di 8 anni sono stati seguiti 15 pazienti con diversi tipi di tumore (della vescica della urina e della bile, polmone, mammella, colon, stomaco e prostata) e, in ogni fase (a livello locale ricorrenti, localmente avanzato e metastasi), tutti ricevano solo cure palliative. Solo uno stava ricevendo la chemioterapia e morì tre mesi dopo aver iniziato il trattamento, a causa della progressione del cancro. Tutti i pazienti erano in comune anoressia, con un apporto calorico inferiore a 1000 cal / giorno e fatica nei vari gradi della scala del ECOG. La risposta fu considerata positiva in termini di anoressia, quando ebbe un aumento di 400 cal / giorno e in termini della fatica la diminuzione di almeno un punto sulla scala del ECOG.

Il trattamento con L-Dopa (Sinemet) fu cominciato con una dose di 375 mg / die. Se durante la 1ª settimana non aveva una significativa risposta, la dose di L-Dopa fu progressivamente aumentata a 125 mg/giorno, ogni settimana. La massima dose somministrata è stata 750 mg / die in quanto dosi più elevate possono causare vomiti. Cuando la malattia progresò, sette pazienti subirono ricadute del loro sintomi, in modo che la dose di L-dopa fu aumentata fino alla dose massima. In alcuni pazienti in cui la dose massima fu inefficace, se complementò con un agonista della dopamina, pergolide (Pharken) a dosi di 0,5 a 1 mg / die.

Il miglioramento di anoressia fu osservato in tutti i pazienti con un aumento di calorie al giorno tra il 1200 e il 1600 in sei pazienti, 1000 in un paziente, 800 in quattro e 500 a 600 in quattro altri. La fatica migliorò in un punto della scala ECOG in dieci pazienti e tre in uno. I pazienti che subirono ricadute ebbero simile risposta. Tanto il miglioramento della anoressia come della fatica si verificò nella prima settimana di trattamento, di solito tra il secondo e il terzo giorno e continuò con un apporto calorico approssimativo fino alla morte.

Dal nostro punto di vista nessuno dei soliti palliativi trattamenti o gli della malattie concomitante che ricevevano questi pazienti, potevano avere un effetto stimolante su l’appetito. Per questo motivo consideriamo la L-dopa responsabile del miglioramento della fatica e della anoressia, favorendo la ingesta di proteine, cibi solidi, liquidi, e la normalizzazione del senso del gusto. Tutto questo miglioró la qualità de vita per tutti i pazienti. "

Grazie al professor Albert Boronat, Dipartimento di Biochimica e Biologia Molecolare e Pascual Segura, Direttore della Biblioteca del Brevetto,ambedue della Università di Barcellona, trovammo la seguente bibliografia:

Regressione di tumori primari e metastatici nei ratti con la somministrazione di L-Dopa (4,5,6,7,8,12,13).

La L-dopa aumentò la temperatura corporea in ratti sani. A seconda della dose aumentò anche la ingesta di cibi (9).

Intrahipotalámica somministrazione di L-dopa incrementò la ingesta di cibi nei ratti che erano a digiuno (10).

Afagi topi dopo la denervazione del sistema dopaminergico di ipotalamo,. ricuperarono la ingesta dopo la somministrazione di L-Dopa (11).

Più di recente, utilizzando topi transgenici incapaci di sintetizzare la dopamina (3), si ha dimostrato che questo neurotrasmettitore c’e essenziale per il comportamento motore, e per il nutriente. I topi transgenici mostravano afagia, adipsia e akinesia. Questi sintomi fossero corretti con la somministrazione di L-Dopa.

La L-dopa aumentò nel sangue i livelli di ormone della crescita in soggetti normali e in pazienti con anoressia nervosa, pazienti con malattia di Parkinson e altre malattie degenerative del sistema nervoso centrale (17). C’e noto che l'ormone della crescita stimola la sintesi proteica, con il conseguente aumento di peso (18).

Basato su le nostre osservazioni e nelle esperienze in ratti che dimostrano che le citochine, neuropeptide Y, fattore di necrosi tumorale e gli altri mediatori causano anorexia per affettazione del ipotalamo (19), così come gli altri già citati, che dimostrano che la soppressione di dopamina causa afagia attraverso anche del ipotalamo, crediamo che le citochine insieme con gli altri mediatori bloccassero i recettori della dopamina in centri di controllo dell'appetito nel ipotalamo, provocando l'anoressia. Questo blocco può essere compensato con la somministrazione di L-Dopa, aumentando l’apporto della dopamina in sui recettori del ipotalamo e competendo con le citochine e gli altri mediatori nei suddetti ricevitori. Supporriamo pure che la maggiore massa tumorale, con il conseguente aumento delle citochine e degli altri mediatori, generebbero un maggiore blocco di questi recettori, e quindi richiederebbe un aumento della dose di L-Dopa.

Siamo in grado di fornire gli articoli e gli estratti della Bibiografia indicati qui di seguito.

Ramon Herreros Lozano
Diploma in Cure Palliative Oncologia Medica, Università di Cambridge - Inghilterra.
C / Jaume Butinya 49-51. Banyoles D.P: 17.820.
e-mail: herrerosserrat@telefonica.net
Irene Serrat Jofre
Primary Care Nurse. Banyoles.
Parole chiave di ricerca su Internet: L-dopa + + cancro anoressia.

Bibliografia:
1.Herreros R, Serrat I, Boronat A, L-dopa and cancer anorexia. Palliat Med 1999; 1:83-84.
2.Herreros R, Serrat J, Novel use of L-DOPA in the treatment of anorexia and asthenia associated with cancer. Palliat Med 2002; 16: 548.
3.Zhou QT, Palmiter RD. Dopamine-deficient mice are severely hypoactive, adipsic and aphagic. Cell 1995;83;1197-209
4.Debanjan Chakroborty, Dopamine regulates endothelial progenitor cell mobilization from mouse bone marrow in tumor vascularisation. The Journal of Clinical Investigation, 118(4): 1380-1389 (2008). Doi:10.1172/JC133125.
5.Dilman VM, Anisimov VN, Effect of treatment withphenformin,diphenylhydantoin or L-DOPA on life span and mammary tumours incidence in C3H/Sn mice. Gerontology, (1980) 26(5) 241-6. Journal code: FBP.ISSN. 0304-324X.
6.Busse E, Rose H, Riessbeck KH, Changes in mouse skin cyclic nucleotides during chemical carcinogenesis and tumour response to treatment with BCG, L-DOPA and cyclic DBAMP, Journal of cancer research and clinical oncology, (1979 June 8) 94(2) 121-30.
7.Shohat, Batia, Kott, Edna, Bornstein, B. Effect of L-DOPA, noradrenaline and adrenaline on P-388 mouse leukaemia, B 16 mouse melanoma, and E 0771 mammary carcinoma. Experientia ( 1975 ), 31 (1) 110-11 CODEN . EXPEAM.
8.Busse,E, Rose, H, Riessbeck, K H. Effect of cAMP and interferon level in the lymphocytes and change in the rate of tumour growth of a transplantable melanoma of golden hamster by the treatment of the experimental animals with BCG, measles vaccine and L-DOPA and amantadin. Radiobiol, Radiother (1980), 21(3), 292-301 CODEN. RDBGAT, ISSN. 0033-8184.
9.Myers,Robert D, Yaksh, Tony L. Feeding and temperature responses in the unrestrained rat after injections of cholinergic and aminergic substances into the cerebral ventricles.Physiol. Behav.(1968), 3 (6), 917-28 CODEN.PHBHA4.
10.Friedman E, Starr N, Gershon S. Catecholamine sytesis and regulation of food intake in the rat. Life Sci 1973; 12:317-26.
11.Ljungberg.T, Ungerstedt.U. Reinstatement of eating by dopamine agonists in aphagic dopamine denervated rats. Physiol. Behav. (1976),16 (3),277-83.
12.Michael M Wick, Dopamine: A Novel Antitumor Agent Active Against B-16 Melanoma In Vivo. Journal of Investigative Dermatology (1978) 71, 163-164;doi:10.1111/1523-1747.ep12546959.1.
13.Syromiatnikov AV, AlistratovAV, Balitskii KP. Inhibition of the metastasis of Lewis lung carcinoma in mice by the administration of spasmolytin, midantan and L-DOPA. Eksperimnetalnaia Onkologiia; (1990) 12(2) 62-6. Journal code: ISSN. 0204-3564.
14.A.Laviano. Cancer anorexia: clinical implications, pathogenesis, and therapeutic strategies. The Lancet Oncology, Volume 4, Issue 11, Pages 686-694, November 2003. doi: 10.1016/51470-2045(03)01247-6.
15.Del Fabbro. Cachexia and Wasting: A Modern Approach. JAMA. 2007; 297: 536-537.
16.John Peter Minton, MD, PhD. The response of breast cancer patients with bone pain to L-dopa. Cancer, Volume 33 Issue 2, Pages 358-363. Jun 2006.
17.Imura, Hiroo; Nakai,Y. Matsukura, S. Matsuyama, H. Effect of intravenous infusion of L-DOPA on plasma growth hormone levels in man. Horm. Metab Res. (1973),5(1),41-5. CODEN.HMMRA2.
18.American Journal of Hospital Pharmacists. Vol 46, Oct 1989, 2059-65.
19.Billingsley K, Alexander HR. the patophysiology of caquexia in advanced cancer and AIDS. In Bruera E., Higgison Y eds. Cachexia-anorexia in cancer patients. Oxford Univ. Press, 1996:1-22.